《细胞》子刊：科学家发现肌肉补充剂HMB可以改善小鼠的认知功能不知道是不是自己最近聊天的内容被了，手机上莫名其妙的开始推送氮泵+空腹爬楼梯能瘦的视频，以及一堆卖氮泵的（一种在健身/训练前用的功能补充剂）。

　　这种懊恼的情绪在看到了一篇关于肌肉补充剂文章的推送后达到了顶峰，抱着我倒要看看说了点啥的心态点开了论文，然后，就，这个事吧，怎么说呢，嗯。。。它还真是一篇正章。

　　这项由美国拉什大学医学中心Kalipada Pahan领导的研究发现，一种名为β-羟基-β-甲基丁酸酯（HMB）的肌肉补充剂，不仅可以减轻阿尔茨海默病（AD）小鼠大脑中淀粉样斑块的负荷，还能改善AD小鼠的认知功能。

　　他们还发现，HMB可穿透血脑屏障，与海马内的过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）直接结合，调节与突触可塑性相关蛋白的水平，进而改善海马神经突触可塑性和学习记忆功能。

　　你敢相信吗？HMB作为亮氨酸的中间代谢物，最早是用在动物饲养上的。如今HMB已经做为肌肉补充剂广泛应用在健身爱好者以及运动员身上。临床上，HMB也可作为老年肌少症患者营养支持治疗的一部分。

　　近年来，也有不少研究发现，补充HMB与AD相关认知功能障碍改善有关，但HMB究竟是如何改善认知功能的还不清楚。

　　既往研究显示，突触丢失或可塑性缺陷是导致AD患者出现认知功能障碍的主要原因之一。研究人员在此基础上提出假设，HMB或可通过改变突触的可塑性，进一步改善AD相关的认知功能障碍。

　　为了更好地观察HMB对突触可塑性的影响，研究人员在体外用HMB处理了小鼠原代海马神经元细胞。结果发现，HMB处理不仅增加了小鼠原代海马神经元中树突棘的密度和大小，还增强了AMPA和NMDA这两种兴奋性突触受体的活性（具体表现为钙离子内流增加）。

　　在既往研究中，AD相关认知功能障碍患者大脑海马中会出现突触可塑性相关蛋白，如突触后密度蛋白（PSD95）、突触体相关蛋白（SNAP25）、脑源性神经营养因子（BDNF）和环磷腺苷效应元件结合蛋白（CREB）水平下降的现象。在本研究中，研究人员特别观察了经HMB处理后，这几个蛋白水平的变化情况。

　　结果发现，HMB处理后，上述四种蛋白水平均有所增加，这也意味着HMB的确可以增强海马神经元的活性和海马突触的可塑性。

　　在实验开始前，研究人员以5毫克/千克/天的剂量给小鼠喂食HMB，三天后在小鼠海马中检测到了HMB的存在，证实了HMB具有穿透血脑屏障的能力。

　　随后研究人员构建了AD小鼠，与普通同龄小鼠相比，AD小鼠海马中AMPA和NMDA的活性较差，PSD95、SNAP25、BDNF和CREB水平较低，CA1区树突棘的数量也更少，不过这些情况在食用HMB一个月后得到了明显改善。

　　此外，研究人员还观察到，食用HMB后，AD小鼠的认知功能也得到了改善，具体表现为，在Barnes迷宫和T迷宫中，AD小鼠的空间记忆力得到了恢复，即与食用HMB前相比，找到逃生孔的时间更短，犯的错误也更少。这种恢复呈剂量依赖性，10毫克比5毫克效果更好。

　　鉴于淀粉样斑块是AD的一个主要病理标志，研究人员想知道HMB是否会对AD小鼠大脑中淀粉样斑块产生影响。

　　正如预期的那样，食用HMB不仅降低了AD小鼠海马和皮质中的Aβ40和Aβ42水平，还减轻AD小鼠的大脑中淀粉样斑块的负荷。

　　在机制上，该团队此前的研究发现，海马中PPARα的激活可调节突触可塑性。在本研究中，研究人员发现，食用HMB可使AD小鼠PPARα水平增加，进一步分子层面显示，HMB可直接与PPARα配体结合域（LBD）结合，以达到激活PPARα的目的。

　　为了证明PPARα LBD与HMB结合的重要性，研究人员从LBD中选择了一个关键残基Y314，并对其进行了突变处理（Y314D）。结果发现，HMB与突变后的Y314D-PPARα无法结合。

　　接下来，为了验证HMB在调节海马突触可塑性方面的能力是通过与PPARα结合实现的，研究人员建立了PPARα敲除的AD小鼠，并从中提取出了星形胶质细胞，然后使用病毒载体将正常的PPARα或Y314D-PPARα导入到这些细胞中。

　　结果发现完美体育，在加入正常PPARα的细胞中，HMB能增加神经元的活性以及突触可塑性相关蛋白的水平，但在加入Y314D-PPARα的细胞中则不能，这说明HMB是通过与PPARα的残基Y314直接结合来调节海马突触可塑性的。

　　最后，研究人员还观察到，在PPARα缺失的情况下， 即使食用HMB，也无法改善AD小鼠的认知功能，亦无法减轻AD小鼠大脑中淀粉样斑块的负荷。

　　总之，该研究发现，HMB不仅能改善AD小鼠的学习和记忆功能，还能减轻淀粉样斑块负荷，并揭示了这一现象背后的机制。本文作者表示，如果这一结果能够在AD患者中观察到，那么HMB就有可能在增强肌肉功能之外，成为辅助改善AD症状的新途径。期待这一天的早日到来。